Akcja Red Dead Redemption 2 przenosi nas do roku 1899, a głównym bohaterem jest niejaki Arthur Morgan. Kontrolę nad protagonistą przejmujemy po tym, jak gang Van der Linde ucieka z Blackwater po niezbyt udanym napadzie i śmierci kilku jego członków.

Uciekając, gang zostawia za sobą dość sporą sumkę pieniędzy, a po przybyciu do swojego nowego obozu postanawia oczywiście zrobić wszystko, aby przetrwać. Sytuację niestety komplikuje fakt, iż świat dookoła się zmienia. Czasy dzikiego zachodu odchodzą w niepamięć, a wraz z nimi rewolwerowcy oraz ich słynne napady na pociągi. Pojedynki o honor ustępują miejsce kapitalizmowi.

Niestety losy gangu także w nowym obozie mocno się komplikują. Morgan oraz kilku innych członków gangu napada na pociąg należący do niebywale bogatego i wpływowego człowieka o imieniu Leviticus Cornwall. Najmuje on wówczas specjalnych agentów, którzy na czele Andrew Miltona, mają za zadanie pojmać wszystkich winnych.

W tym momencie sprawy zaczynają się rozkręcać, a z godziny na godzinę główny bohater Red Dead Redemption 2 ma coraz więcej problemów...