Akcja Resident Evil 2 zaczyna się w dniu 29 września 1998 roku, czyli dwa miesiące po historii, jaką mieliśmy możliwość obejrzeć podczas przechodzenia pierwszej odsłony cyklu. Głównymi bohaterami projektu jest Leon S. Kennedy - policjant, który przybywa do Raccoon City w pierwszym dniu służby; oraz Claire Redfield - studentka poszukująca brata, Chrisa. Obaj przedzierają się przez opanowane przez zombie miasto, by dotrzeć do posterunku policji. Na miejscu przekonują się, że policjanci nie żyją, a Chris wyruszył do Europy, aby zbadać kwaterę główną korporacji Umbrella. Leon i Claire zostają szybko rozdzieleni, a w rezultacie wątki fabularne obu bohaterów odrobinę się między sobą różnią.  W pierwszym etapie ich celem jest ucieczka z komisariatu.

Scenariusz Leona

Leon, niedługo po wydostaniu się z komisariatu zostaje uratowany przed krwiożerczym psem - robi to agentka FBI, Ada Wong. Wspólnie znajdują reportera, Bena Bertolucciego - przebywa on zamknięty w więzieniu za to, że prowadził dochodzenie przeciwko korporacji Umbrella. Ben próbuje przekonać Leona by go uratował, ale nagle pojawia się Tyrant i zabija mężczyznę. Leon od tej pory ma na "ogonie" prześladowcę, a gdy ten prawie go zabija, ponownie ratuje go Ada.

Dwójka trafia do kanałów, w których pojawia się Annette Birkin. Kobieta strzela do Ady, a Leon osłania ją własnym ciałem i traci przytomność. Ada zaczyna w tym momencie pościg za Annette, podczas którego trafia do pieca spalającego śmieci. Leon, po przebudzeniu, wyrusza jej na pomoc. Razem trafiają do laboratorium Raccoon, w którym Leon ma zdobyć próbkę wirusa G.

W laboratorium Birkina Leon zdobywa wspomnianą próbkę, ale zostanie zaatakowany przez Williama. Annette próbuje go zabić, ale niestety zostaje zraniona. Leon pokonuje Williama, a potem próbuje zająć się Annette. Ta zdradza mu, że Ada nie jest agentką FBI, ale najemnikiem, która sprzeda wirus najlepiej płacącemu. Leon mówi o tym Adzie podczas gdy laboratorium zaczyna popadać w ruinę - uruchomiony został protokół samodestrukcji.

Ada celuje z broni do Leona, ale nagle pojawia się Annette i strzela do Ady, która spada z pomostu. Niestety w zamieszaniu Leon traci próbkę wirusa, która również spada w otchłań. Podczas próby ucieczki Leon znowu zostaje zaatakowany przez Tyranta i musi się z nim zmierzyć. Ada, po przeżyciu upadku, podrzuca mu w pewnym momencie wyrzutnię rakiet, z której Leon ostatecznie zabija Tyranta. Mężczyzna wchodzi na pokład pociągu i odjeżdża. W tym samym pociągu natrafia na Claire oraz Sherry.

Scenariusz Claire

Claire, niedługo po tym, jak ucieka z posterunku natrafia na dziewczynkę o imieniu Sherry Birkin - ściganą przez jednego z potworów. Dwójka ucieka na podziemny parking komisariatu, gdzie pojawia się szef policji, Brian Irons, i porywa Sherry. Zamyka ją następnie w opuszczonym sierocińcu. Claire otrzymuje po pewnym czasie telefon od Ironsa, który twierdzi, że odda Sherry w zamian za naszyjnik, który dziewczynka zgubiła w trakcie porwania. Jeśli Claire się nie zgodzi, Irons obiecuje śmierć dziewczynki.

Sherry w pewnym momencie próbuje uciec, ale nie udaje jej się to. Irons niestety zarażony zostaje przez pasożyta, który znajduje się w organizmie potwora ścigającego Sherry. Pasożyt w pewnym momencie wychodzi przez klatkę piersiową mężczyzny, zabijając go. Claire i Sherry starają się uciec, a wówczas nagle pojawia się Tyrant i zaczyna ich ścigać w kierunku windy. Ginie z rąk stworzenia prześladującego Sherry. Stworzenie wtedy próbuje zaatakować Claire i Sherry, ale przypadkowo powoduje, że winda spada do kanałów. Claire traci wtedy przytomność, a Sherry musi ją zostawić, aby uciec.

Claire zostaje wreszcie odnaleziona przez Annette, matkę Sherry. Annette zdradza Claire, że stworzenie podążające za Sherry to jej mąż, William. Birkinsowie opracowali wirus-G dla Umbrelli, ale w pewnym momencie William został zabity. Aby uniknąć śmierci, William wstrzykuje sobie wirus-G. Zainfekowany ścigany jest przez żołnierzy Umbrelli do kanałów, a w trakcie ucieczki zniszczył on próbki wirusa T, które zostały zabrane przez żołnierzy. W rezultacie doszło do zakażenia wirusów, a następnie także mieszkańców Raccoon City. Williams przemienia się w bezmyślną bestię, która  pragnie zainfekować Sherry. Dziewczynka zdaje się być świetnym nosicielem i powinna pomóc w szerzeniu infekcji.

Claire znajduje wreszcie Sherry zamkniętą w zgniataczu śmieci przez Annette. Po dotarciu do niej okazuje się, że Sherry zachorowała. Annette zdaje sobie sprawę, że Sherry jest zainfekowana i prosi Claire, aby przyprowadziła ją do laboratorium Umbrelli zwanego NEST. Jest tam szczepionka. Na miejscu, Claire korzysta z naszyjnika Sherry, aby odblokować szczepionkę, a wtedy atakuje William.

Claire prosi Annette, aby podała szczepionkę, podczas gdy ona sama walczy z Williamem. Po pokonaniu go, kobieta jednoczy się z Annette, której udaje się uratować Sherry przed śmiercią wywołaną wewnętrznymi obrażeniami. Sherry żegna się ze swoją matką, a w laboratorium zainicjowany zostanie protokół samozniszczenia. Claire i Sherry uciekają do pociągu ewakuacyjnego, a w trakcie ucieczki znowu zostają zaatakowane przez Williama. Claire go pokonuje i wspólnie z dziewczynką ucieka. Niebawem natrafiają na Leona, któremu także udało się wejść na pokład pociągu.