Fabuła w Wasteland 3 składa się z kilkudziesięciu zadań głównych, których wydarzenia prezentują nam historię Patriarchy i jego próbę zatrudnienia Strażników Pustkowi do swoich partykularnych celów. Wykonując misje podstawowe poznajemy wszystkie frakcje ścierające się w tym zimowym stanie i niejednokrotnie podejmujemy decyzje natury moralnej, decydując się na to, komu pomóc w potrzebie.