Akcja The Last of Us: Part II stanowi swoistą kontynuację tego, co mogliśmy zobaczyć w pierwszej części cyklu. W początkowych scenach widzimy jak Joel Miller (protagonista "jedynki") przyznaje swojemu bratu, Tommy'emu, że nie do końca dobrze czuje się z tym, co miało miejsce. Następnie przenosimy się cztery lata do przodu.

Joel oraz Ellie żyją względnie spokojnie w Jackson, choć ich relacje nie są już tak dobre, jak kiedyś. W trakcie patrolu Joel oraz Tommy ratują życie nieznajomej o imieniu Abby Anderson, która zaatakowana została przez grupę zainfekowanych. Wszyscy wracają do posterunku, w którym znajduje się grupa Abby.

Joel i Tommy zostają zaatakowani. Okazuje się, że Abby jest częścią frakcji zwanej Washington Liberation Front (WLF), której główna siedziba znajduje się w Seattle. Abby chce zemścić się na Joelu, który kilka lat wcześniej odpowiedzialny był za śmierć jej ojca - chirurga pracującego dla Świetlików, chcącego poświęcić Ellie na rzecz znalezienia lekarstwa na infekcję trawiącą świat. Ellie, wraz z Diną, w tym samym czasie wyrusza na poszukiwania Joela i jego brata. Dziewczyny docierają do posterunku, a tam Ellie jest świadkiem tego, jak Abby morduje Joela. Dziewczyna poprzysięga zemstę.

Mija znowu trochę czasu, a Tommy wyrusza w poszukiwania Abby. Ellie oraz Dina ruszają za nim. Podczas podróży Dina dowiaduje się, że Ellie jest odporna na infekcję. Dina zdradza natomiast swojej partnerce, że jest w ciąży. Dziewczyny docierają do Teatru, w którym Dina postanawia pozostać i odpocząć, Ellie sama zaczyna poszukiwania Abby, w międzyczasie natrafiając na chłopaka Diny, Jessy'ego.

Nieco później dziewczyna napotyka kolejną frakcję, tzw. Serafitów. Sektę religijną, która od dawna toczy wojnę o terytorium z WLF. Ellie udaje się znaleźć Norę, jedną z żołnierek WLF, która zdradza miejsce przebywania Abby. Sytuacja w międzyczasie mocno się komplikuje, albowiem Ellie likwiduje dwóch kolejnych członków WLF. Niestety złość sprawia, że Ellie nie dostrzega iż jeden z nich, kobieta o imieniu Mel, jest w zaawansowanej ciąży. Drugą ofiarą Ellie jest Owen - przyjaciel Abby.

Sytuacja mocno komplikuje się kiedy Abby znajduje Teatr, w którym przebywa Dina. Jest tam też Jessie i Tommy. Jessie niestety ginie w trakcie strzelaniny, a Tommy staje się zakładnikiem. Akcja po chwili przenosi się wstecz, a konkretniej trzy dni wcześniej. Obserwujemy dzięki temu wydarzenia, jakie miały miejsce z perspektywy Abby.

Dziewczyna wyrusza na poszukiwania Owena. W trakcie podróży zostaje pojmana przez Serafitów, a z życiem uchodzi dzięki pomocy dwóch dzieciaków: Yary oraz Leva. Obaj byli Serafitami, ale zostali wygnani. Trójka dociera do niewielkiego obozowiska, a tam Abby zostawia rodzeństwo, by kontynuować poszukiwania Owena. Po znalezieniu go decyduje, że nie może zostawić Yary i Leva na pastwę losu i rusza, by ich odnaleźć. Wraca więc w miejsce, w którym zostali pozostawieni. Na miejscu okazuje się, że Yara jest w kiepskim stanie. Abby wyrusza z Lev do szpitala WLF, by znaleźć lekarstwa, dzięki którym możliwe stanie się amputowanie ręki Yary, co oczywiście się udaje.

Niedługo później Lev zostawia swoją siostrę, by powrócić do obozowiska Serafitów i przekonać swoją matkę, do opuszczenia sekty. Abby i Yara ruszają za nim. Na miejscu okazuje się, że Lev przypadkiem zabił matkę, broniąc się przed jej atakami. Cała trójka ucieka z miasta należącego do Serafitów, atakowanego przez WLF. W trakcie ucieczki Abby broni Lev, stając się zdrajczynią dla WLF, a po wszystkim natrafia na miejsce, w którym znajduje ciała Mel i Owena. Lev dostrzega też wskazówkę co do tego, kto odpowiada za masakrę.

Owa wskazówka to mapa, która doprowadza Abby do kryjówki Ellie. Tam dochodzi do strzelaniny, podczas której ginie Jessie, a Tommy zostaje ranny. Abby walczy też z Ellie oraz Diną. Wygrywa, ale nie zabija dziewczyn, widząc przerażoną minę Lev. Nakazuje im opuścić Seattle.

Mija kolejny rok, a Ellie i Dina żyją na farmie, wychowując córkę Diny. Pewnego dnia na farmie zjawia się Tommy, mówiąc, że znalazł Abby i poniekąd sprawiając, że Ellie czuje się winna, iż odpuściła poszukiwania. Dziewczyna opuszcza farmę, by odnaleźć Abby.

W międzyczasie Abby i Lev docierają do Santa Barbara w poszukiwaniu Świetlików. Zostają oni jednak pojmani przez kolejną frakcję, tzw. Żmije. Ellie znajduje obóz Żmij i ratuje dwójkę ciężko rannych kompanów, a następnie walczy z Abby. Dziewczyna wygrywa i praktycznie zabija Abby, ale nagle ma wizję Joela, w której mężczyzna wydaje się być zadowolony. Przypomina sobie też, że obiecała mu wybaczyć. W ostatniej chwili puszcza Abby i Lev, a sama powraca na farmę. Niestety w trakcie walki z Abby traci ona dwa palce, co utrudnia jej ostatnią scenę, podczas której gra na gitarze.

Na koniec Ellie odkłada gitarę przy oknie i opuszcza farmę. Diny na niej bowiem nie ma...