Akcja rozgrywa się kilkadziesiąt lat po wydarzeniach z Call of Duty: Black Ops II. Problemem ludzkości nie jest już Raul Menendez, ale rozwój robotyki, wszędobylskie implanty, zmiany klimatyczne, wyczerpujące się surowce oraz dwubiegunowy podział świata.

Kiedy społeczeństwo oraz rządzący debatują nad moralnością wszczepiania kolejnych cybernetycznych ulepszaczy reprezentantom homo sapiens, wojsko prowadzi własne badania – ekspansja na tym polu dotarła do tego momentu, w którym militarny sektor przemysłowy dysponuje DNI, czyli Direct Neural Interface. Jest to swoista gigantyczna sieć, do której podłączeni są żołnierze komórki Black Ops, będąc zdolnymi do przeprowadzenia tak skoordynowanych akcji, o jakich innym mogłoby się to śnić.

Podczas jednego z tego typu zadań następuje atak, który zostaje przeprowadzony – prawdopodobnie – przez zagraniczne mocarstwo. DNI przestaje działać, jeden z oddziałów Black Ops odłącza się od systemu i znika bez śladu. Następuje wyciek tajnych rządowych danych, co – naturalnie – stwarza możliwość ogromnego, globalnego konfliktu. Gracz w tej sytuacji musi, wraz z oddelegowanym do tego składem, odnaleźć zagubionych kompanów i rozwiązać zagadkę przecieku.