Akcja Uncharted: Zaginione Dziedzictwo toczy się po wydarzeniach z Uncharted 4: Kres Złodzieja. Głównym bohaterem, a konkretnie bohaterką, przedsięwzięcia jest Chloe Frazer - charyzmatyczna brunetka, którą mieliśmy okazję poznać we wcześniejszych odsłonach cyklu. Żeby było ciekawiej, Chloe nie przemierza Indii sama. Szybko dołącza do niej najemniczka Nadine Ross, która w Uncharted 4: Kres Złodzieja odegrała dość istotną rolę.

Fabuła Uncharted: Zaginione Dziedzictwo toczy się w Indiach. Obie kobiety starają się znaleźć tam tajemniczy i niebywale cenny artefakt, Kieł Ganeśi. Początkowo wszystko idzie względnie spokojnie, w miarę postępów okazuje się, że skarb poszukiwany jest też przez bezwzględnego mężczyznę, skłonnego do tego, by rozpętać wojnę w celach zarobkowych, niejakiego Asava.

Chloe i Nadine ruszają wysoko w góry Indii, a tam powoli coraz lepiej się poznają. Wspierają się, walczą z napotkanymi przeciwnikami i wspólnie rozwiązują rozliczne łamigłówki. W miarę postępów okazuje się, że nie tylko skarb jest dla nich istotny...