Głównym bohaterem Outlast II jest dziennikarz śledczy oraz kamerzysta Blake Langermann. Pracuje on ze swoją żoną, Lynn, w celu zbadania tajemniczego morderstwa młodej kobiety w ciąży, znanej jedynie jako Jane Doe.

Protagonista leci do celu, hrabstwa Coconino w Arizonie, wynajętym helikopterem. Ten niestety się rozbija. Katastrofę przeżywa Blake i jego żona. Pilot helikoptera jest nieopodal, niestety nie żywy. Ktoś odsunął go od maszyny, a następnie obdarł żywcem ze skóry.

Blake rusza na poszukiwania Lynn. Dociera do pobliskiego miasteczka, a tam okazuje się, że jego żona jest w kaplicy, w której siedzibę mają okultyści prowadzeni przez Sullivana Knotha. W opinii przywódcy sekty, miasteczko Temple Gate znajduje się w piekle, a Lynn jest w ciąży z Antychrystem.

Dwójce udaje się uciec z kaplicy, ale Lynn niestety nie czuje się najlepiej. Para znowu zostaje rozdzielona, a Lynn trafia w ręce Val, przywódczyni heretyków, pragnących przyspieszyć apokalipsę. W ten oto sposób Blake trafia w sam środek konfliktu pomiędzy okultystami, a heretykami...