Fabuła Dishonored 2 przenosi nas do wydarzeń, które mają miejsce piętnaście lat po historii, ukazanej w pierwszej części serii. Emily Kaldwin objęła tron, po tym jak Corvo Attano oczyścił swoje imię i znalazł prawdziwego zabójcę matki dziewczyny.

Pod rządami Emily Dunwall radzi sobie bardzo dobrze. Corvo nie wierzy jednak w to, że wszystko zawsze będzie idealne, a w związku z tym decyduje się wyszkolić dziewczynę, aby potrafiła się obronić przed ewentualnymi próbami zabójstwa.

Sytuację komplikuje seryjny morderca zwany Zmorą Korony, który pozbywa się powoli przeciwników Emily, zwracając w ten sposób całą uwagę na dziewczynę oraz jej ojca, Corvo. Wszyscy uważają, że to właśnie oni stoją za morderstwami. Duet jest w zasadzie odosobniony i pozbawiony wsparcia.

Podczas ceremonii mającej za zadanie upamiętnienie cesarzowej Jessamine Kaldwin, pojawia się diuk Luca Abele z Serkonos, a w jego towarzystwie jest wiedźma Delilah Copperspoon, która podaje się za starszą przyrodnią siostrę Jessamine i prawdziwą dziedziczkę tronu.

Ludzie diuka przypuszczają atak, zabijając straż Emily. Delilah natomiast atakuje w tym momencie Corvo, ogłuszając go i odbierając mu jego wyjątkowe umiejętności. W tym momencie gracz może zdecydować co chce zrobić. Czy chce przejąć kontrolę nad Emily czy Corvo.

W zależności od podjętej decyzji, niewybrana postać zostaje przemieniona przez Delilę w posąg. Gracz traci natomiast przytomność, a po chwili budzi się zamknięty w pokoju Emily. Musi się w tym momencie spróbować wydostać z wieży Dunwall, a następnie trafić na statek zwany Groźną Wręgą. Czeka na nim Meagan Foster - kobieta, która będzie mu pomagać w realizacji kolejnych zadań. Statek staje się w tym momencie swoistą bazą wypadową.

Groźna Wręga wypływa w stronę Karnaci, a w międzyczasie gracz spotyka się z tajemniczą postacią, Odmieńcem, który oferuje pomoc. Może on dać protagoniście rozliczne umiejętności specjalne - ponownie trzeba zdecydować. Tym razem czy chce się grać wyłącznie z wykorzystaniem siły własnych mięśni oraz wyposażenia czy może robić użytek z wyjątkowych mocy protagonistów.

Po dotarciu do Karnaci przekonujemy się, że miasto mocno podupadło. Rządzi w nim korupcja oraz chciwość, jakby tego było mało, wszędzie słyszymy brzęczenie groźnych insektów. Ich liczba rośnie lub maleje w zależności od tego, jak gramy. Im większy chaos za sobą zostawiamy, tym bardziej krwiożercze stają się owady.

Od tego momentu przygoda głównego bohatera rozkręca się na dobre...