Akcja Dying Light 2 toczy się po wydarzeniach, które miały miejsce w pierwowzorze. Pandemia w Harran zakończyła się śmiercią wszystkich mieszkańców miasta i nikt nie słyszał o żadnych ocalałych. GRE, organizacja mająca na celu walkę z wirusem, zdołała jednak znaleźć szczepionkę na zarazę zwaną THV, kończąc erę zombie. Niestety nie na zawsze.

GRE, po opracowaniu szczepionki, zakończyć miało wszelkie badania nad wirusem. Mimo to korporacja nadal badała patogen, a w rezultacie dopuściła do tego, że na świat trafił zmutowany wariant THV, bardziej zjadliwy i znacznie szybciej rozpowszechniający się. Zapoczątkowało to drugą pandemię. Wszystkie dotychczasowe remedia okazały się nieskuteczne, a jedynym sposobem walki z wirusem jest światło ultrafioletowe.

Piętnaście lat po upadku ludzkości, czyli w 2036 roku, większość populacji świata została zniszczona. Niewielkie grupy ludzi przebywają w osadach oraz zdemolowanych miastach, a jedno z nich to europejskie Villedor. Wysokie mury powstrzymują fale umarlaków, ale miasto nie jest bezpieczne. Pośród jego budynków jest mnóstwo truposzy, a ponadto o dominację nad miastem walczą Ocaleńcy, Strażnicy Pokoju oraz Renegaci. To właśnie w sam środek tego zamieszania dostaje się główny bohater, Aiden Caldwell - pielgrzym na tyle odważny, by podróżować pomiędzy ludzkimi osadami. Do Villedor dociera on w poszukiwaniu swojej siostry, Mii.

Aiden dociera do Villedor, aby spotkać się z informatorem, który ma wiedzieć coś na temat Mii oraz doktora Waltza, który powinien wiedzieć coś na temat tego, gdzie przebywa jego siostra. Wizyta szybko kończy się niestety tragedią, bo Aiden zostaje ugryziony i zainfekowany. Nie wszystko idzie jednak źle, bo protagonista dowiaduje się też o kobiecie zwanej Lawan, a także otrzymuje klucz GRE, który powinien otworzyć przed nim wszystkie zamknięte drzwi. Z kluczem musi udać się do Rybiego Oka - tutejszej knajpy.

Ze względu na to, że Aiden nie posiada specjalnego bio-markera, śledzącego postępy infekcji, zostaje on prawie zabity przez grupę mieszkańców. Życie ratuje mu niejaki Hakon. Mężczyzna wyjaśnia mu też wszelkie tutejsze zawirowania i opowiada o tym, że sytuacja w Villedor jest napięta ze względu na śmierć Strażnika Pokoju zwanego Lukas. Aiden następnie pozyskuje bio-marker, po czym dociera na Bazar, a tam ma możliwość połączenia sił z kilkoma kluczowymi postaciami w mieście. Niezależnie od tego, kogo wybierze, każdy oferuje mu pomoc w dotarciu do Centrum - gdzie znajduje się Rybie Oko.

W ramach śledztwa, Aiden dowiaduje się, że Hakon zabił Lukasa na rozkaz Waltza. Waltz atakuje Aidena i wykrada mu klucz GRE. Na szczęście pojawia się Lawan i pomaga bohaterowi odzyskać klucz, a potem uciec. Protagonista dowiaduje się tu, że Lawan jest kolejnym obiektem eksperymentów Waltza. Kobieta planuje się zemścić na swoim oprawcy. Para dociera do Centrum, w którym nagle pojawia się zasilanie. Okazuje się, że stoi za tym Waltz.

Aiden poznaje dowódcę Strażników Pokoju, Jacka Matta, a także niegdysiejszego przywódcę Nocnych Biegaczy - Franka. Obaj proszą bohatera, aby aktywował przekaźnik na szczycie najwyższego drapacza chmur w Villedor. W zamian obiecują Aidenowi pomoc w odnalezieniu doktorki GRE, niejakiej Veroniki Ryan. Bohater liczy na to, że z jej pomocą uda mu się namierzyć Mię. Razem wyruszają oni do ośrodka GRE zwanego Obserwatorium. Znajduje się w nim podobno baza danych GRE, którą duet wykorzystuje do znalezienia informacji na temat Mii. Tych niestety nie będzie. Zamiast tego okaże się, że Waltz uruchomił protokół bezpieczeństwa GRE, którego celem jest zniszczenie Villedor. Aiden ponownie musisz walczyć z Waltzem, a ze względu na swoją infekcję traci panowanie i zabija Veronikę. Waltz niestety ucieka z kluczem GRE, podczas gdy w Obserwatorium uderza rakieta, więżąc Aidena w gruzowisku.

Spod rumowiska bohatera ratuje Lawan. Dziewczyna rusza następnie za Pułkownikiem Williamsem, będącym przywódcą Renegatów. Williams twierdzi, że zatrzymał on pierwszy atak rakietowy, ale Waltz go reaktywował. Pułkownik mówi Aidenowi o laboratorium X13, w którym będzie w stanie skonfrontować się z Waltzem i zatrzymać atak rakietowy. W X13 okazuje się, że nie jest to zwykłe laboratorium czy baza, ale schron, mający na celu zapewnienie bezpieczeństwa wybranej grupie ludzi. Podczas eksploracji schronu Lawan zostaje zraniona przez strzałę, która była przeznaczona Aidenowi. Bohater zostawia kobietę i przedziera się przez kolejne pomieszczenia ośrodka, walcząc z Renegatami i zainfekowanymi. W pewnym momencie zdaje sobie też sprawę z tego, że X13 to ośrodek, w którym prowadzono na nim badania.

Aiden wreszcie konfrontuje się z Waltzem, który przekonuje go, że jego pamięć jest zawodna, a Mia to w rzeczywistości córka Waltza, którą próbował on ocalić przez ostatnie 15 lat. Waltz nie zgadza się na to, by przerwać atak rakietowy, bo wymagałoby to wyłączenie całego X13, a to uniemożliwi ocalenie Mii. Aiden musi walczyć z szaleńcem. Pojedynek dobiega wreszcie końca, ale Aiden traci klucz GRE. Lawan znajduje jednak sposób na to, by zniszczyć rakiety. Podkłada bomby i postanawia się poświęcić, by je zdetonować. Aiden musi zdecydować co zrobić:

• Jeśli ocali Lawan, razem uciekną z X13, ale rakiety zniszczą Villedor. Aiden następnie opuszcza miasto ze względu na swoją infekcję, kontynuując tułaczkę po świecie. W zależności od podjętych wcześniej decyzji, ruszamy sami lub z Hakonem.
• Jeśli ocali Mię, wyprowadzi ją z X13. Ośrodek zostaje zniszczony, ale miasto nie. Mia niedługo potem umiera ze względu na mocno osłabiony organizm. Aiden przygotowuje jej pogrzeb. Władzę w Villedor przejmuje frakcja, którą Aiden wspierał podczas zabawy. Bohater finalnie opuszcza miasto i kontynuuje swoją pielgrzymkę. W zależności od podjętych decyzji, Hakon może ocalić Lawan, a Lawan może opuścić miasto z Aidenem.