Akcja Ghost of Tsushima przenosi nas do roku 1274. To właśnie wtedy miała miejsce inwazja oddziałów prowadzonych przez niejakiego Khotun Khana na japońską wyspę Cuszima. Samurajowie, a wśród nich główny bohater - Jin Sakai - postanawiają oczywiście bronić swoją ojczyznę, ale bitwa kończy się katastrofą. Armia samurajów zostaje wymordowana, ich dowódca, Shimura, pojmany, a Jin śmiertelnie ranny.

Mija nieco czasu, a Jin, uratowany przez lokalną złodziejkę o imieniu Yuna, budzi się, by ujrzeć skąpaną we krwi i płomieniach ojczyznę. Pełen złości atakuje zamek, w którym przebywa Khotun Khan, ale ofensywa, co nie jest zaskoczeniem, kończy się tragicznie. Jin przegrywa walkę z Khotunem, a w efekcie wpada do pobliskiej rzeki. Wkrótce Yuna uświadamia mu, że korzystając wyłącznie z samurajskich technik walki, opartych na honorze, nie będzie w stanie wygrać.

W miarę postępów Jin rekrutuje ludzi potrzebnych do tego, by odbić swojego wuja, Pana Shimurę, a dalsza część przygody jest w rękach gracza...