Hitman III kontynuuje wątek z pierwszej oraz drugiej części serii (nowej, rozpoczętej przez studio IO Interactive w 2016 roku), prowadząc do rychłego finału przygód Agenta 47, Diany Burnwoood i organizacji The Providence.

Po tym, jak główny bohater o kryptonimie 47 odkrył tożsamość tajemniczego zleceniodawcy (Shadow Client), razem z nim i Dianą postanawiają wykończyć enigmatyczny konglomerat The Providence oraz Arthura Edwardsa stojącego na jego czele. W tej części cyklu misje się w takich państwach jak Zjednoczone Emiraty Arabskie, Anglia, Niemcy, Chiny, Argentyna oraz Rumunia.