Akcja Assassin's Creed: Odyssey toczy się w piątym wieku przed naszą erą, a dokładnie w latach 431-422. Mimo że historia opowiedziana w projekcie jest w pełni fikcyjna, zawiera mityczne lub historyczne osoby i postaci, charakteryczne dla Starożytnej Grecji. Głównym bohaterem opowieści jest misthios, czyli najemnik (damski lub męski), walczący po obu stronach konfliktu wojny peloponeskiej, w której uczestniczyła Sparta oraz Ateny.

Opowieść rozpoczynamy od scenki, podczas której Król Leonidas prowadzi armię Spartan przeciwko Persom - dzieje się to w trakcie Bitwy pod Termopilami. Leonida odnosi zwycięstwo, ale zostaje on powiadomiony przez schwytanego wrogiego żołnierza, że pośród gór istnieje ścieżka, którą znają Persowie. Przy jej pomocą przeciwnik zamierza okrążyć Spartan. Atak finalnie udaje się powstrzymać.

W teraźniejszości widzimy jak Layla Hassan zdobywa Włócznię Leonidasa i wspólnie z Victorią Bibeau pozyskuje DNA dwóch postaci: Kassandry oraz Aleksjosa - bohaterów gry. Z pomocą asasynów, Layla wybiera jedną z postaci i aktywuje Animus, celem odnalezienia Kaduceusza. W ten oto sposób wcielamy się we wspomnianego misthiosa i wyruszamy w pełną niebezpieczeństw przygód...