Odwieczny rywal dwójki przyjaznych hydraulików, Mario i Luigiego, Bowser, najadł się magicznych grzybów i teraz wdycha wszystko dookoła. Oprócz innych przedmiotów, do organizmu smoka dostała się dwójka bohaterów. Teraz musi się stamtąd wydostać, między innymi przy użyciu umysłu potwora.
Mario & Luigi: Bowser's Inside Story opowiada dwie historie, a więc ma też dwa osobne wątki do poznania. Sterując panami tok wydarzeń idzie tak, jak jest to opisane powyżej, ale produkcja na tym nie poprzestaje, bowiem oferuje również sterowanie wrogiem. W tym momencie odsłania się opowieść, jak to zawodowiec M broni się przed jego atakami na zamek. Żeby zaliczyć zadania, należy rozwiązywać liczne łamigłówki, przełączając się między bohaterami.
Osobnym aspektem produkcji są walki gigantów, czyli przeciwnego zwierzęcia z innymi stworami. Akcja wtedy maksymalnie przyspiesza, że trzeba nieludzko szybko dmuchać w mikrofon wbudowany w przenośną konsolę i uderzać rysikiem o dotykowy ekran.
Oprawa dźwiękowa i graficzna, zgodnie z tradycją serii, jest cukierkowa. W programie zawarto liczne dialogi odbywające się między dostępnymi personami.
PodglądBICodeURLIMGCytatSpoiler