Crash: Mind over Mutant ponownie rzuca nas w skórę zmutowanego gryzonia, który ponownie musi uratować świat przed zagładą. Tym razem zagrożeniem jest niejaki Neo Cortex, jego niecne czyny i maszyny pozwoliły mu kontrolować umysły złapanych ofiar. Te ostatnie z kolei posłużą mu do planu podbicia świata, jeśli mu w tym nie przeszkodzimy.
Rozgrywka opiera się na podobnych założeniach, co poprzednia część serii - Crash of the Titans. Główny bohater pokonuje kolejne poziomy najeżone sługusami złego, a co ciekawsze okazy łapie do kieszeni, by później wykorzystać ich specjalne zdolności. Crash nauczył się także swoich własnych umiejętności, jak na przykład skakania z jednej ściany na drugą bez kontaktu z podłożem czy też rycia w ziemi w poszukiwaniu sekretów.
Crash: Mind over Mutant to także tryb kooperacji dla dwóch graczy. Podczas rozgrywki Crashowi stale towarzyszy jego siostra - Coco, która wspomaga go w działaniach ratowania świata.
PodglądBICodeURLIMGCytatSpoiler