Akcja The Evil Within 2 toczy się trzy lata po wydarzeniach, jakie miały miejsce w części pierwszej, czyli w szpitalu Beacon Mental Hospital. Głównym bohaterem ponownie jest Sebastian Castellanos, który postanowił opuścić departament policji Krimson City. Mimo upływu lat Castellanos nadal prześladowany jest przez to, co miało miejsce w Beacon, zniknięcie żony, Myry, a także śmierć córki, Lily.

Pewnego dnia Sebastian spotyka się ze swoją dawną partnerką i jednocześnie agentką firmy Mobius, niejaką Juli Kidman. Zdradza mu ona, że Lily wciąż żyje. Mobius sfałszował śmierć dziewczynki, aby następnie wykorzystywać ją w eksperymentach związanych z systemem STEM. Lily niestety jest w ogromnym niebezpieczeństwie. Stanowi ona rdzeń STEM, ale od jakiegoś czasu nie ma z nią żadnego kontaktu.

Castellanos wyrusza zatem do wygenerowanego przez STEM miasteczka zwanego Union. Tam znaleźć musi nie tylko Lily, ale także członków oddziału Mobius wysłanych po to, by uratować Lily. Na miejscu okazuje się, że sytuacja w "spokojnym" Union jest mocno skomplikowana. Koszmary z najgorszych snów stają się tu rzeczywistością, a co najgorsze, śmierć w Union oznacza także śmierć w rzeczywistości. Życie protagonisty jest od tej pory w rękach grającego.