Deus Ex: Rozłam Ludzkości to bezpośrednia kontynuacja Deus Ex: Bunt Ludzkości, które zadebiutowało w sierpniu 2011 roku. Produkcja przenosi nas do roku 2029, czyli dwa lata po zakończeniu wątku fabularnego poprzednika oraz incydentu, który miał miejsce w jego finale.

Ludzie niekorzystający z wszczepów nie są już w zbyt dobrych stosunkach z osobami, które owe wszczepy przyjmują. W związku z tym wybucha ogromny konflikt pomiędzy obiema stronami. Ze względu na to, co stało się pod koniec Buntu Ludzkości ludzie "wspomagani" zdają się jednak być na straconej pozycji. Rozpoczęła się era tzw. mechanicznego apartheidu.

Gracz ponownie przejmuje kontrolę nad Adamem Jensenem, protagonistą z pierwowzoru. Niegdyś był on oficerem ochrony, obecnie natomiast pracuje dla Interpolu, starając się pojmać przedstawicieli grupy terrorystycznej, korzystającej z ludzi z wszczepami. Przy okazji Jensen współpracuje z kolektywem Juggernaut, grupą hakerów, starającą się zwyciężyć z Illuminati.

Historia rozpoczyna się od misji, które akcja toczy się w Dubaju. Niestety zadanie szybko się komplikuje, a kiedy Jensen przybywa do siedziby Interpolu w Pradze, zastaje go potężny wybuch. Na stacji metra dochodzi do ataku terrorystycznego, a winą za niego obarczona zostaje organizacja ARC. Jensen postanawia przeprowadzić dochodzenie i dowiedzieć się o co dokładnie chodzi, mimo że jego szefostwo nie jest do końca chętne, aby poświęcił swój czas na śledztwo.

W miarę upływu czasu i kolejnych misji, okazuje się, że mamy do czynienia z daleko idącą konspiracją. Jakby tego było mało, Jensen odkrywa w swoim organizmie wszczepy, o których istnieniu wcześniej nie wiedział. Musi się zatem spróbować dowiedzieć skąd owe ulepszenia znalazły się pod jego skórą i kto je zaaplikował...