Treść fabuły Splinter Cell: Blacklist skupia się na próbach powstrzymania, tak zwanych, Inżynierów. Organizacja staje się autentycznym zagrożeniem dla pokoju na świecie, tym samym celuje w najsilniejsze państwo świata - Stany Zjednoczone. Tytułowa Czarna Lista, to okresowa rozpiska kolejnych ataków na wybrane cele w USA. Każdy kolejny atak jest opisany jako cios w jedną z najważniejszych wartości w kraju. 

Celem pierwszego ataku jest amerykańska baza wojskowa w Guam. Sam Fisher wraz ze swoim długoletnim przyjacielem, Victorem Coste, uchodzą z życiem. Ich helikopter rozbija się w pobliżu pobliskiej rzeki, mimo to Victor zostaje ranny chcąc osłonić przyjaciela własnym ciałem. Po powrocie do bazy okazuje się, iż za sprawą ataków stoi wrogonastawiona, brutalna organizacja, która rząda wycofania wojsk USA z wszystkich krajów w których stacjonują. W tym samym czasie prezydent Stanów Zjednoczonych, Patricia Caldwell, która przyczyniła się do likwidacji agencji Third Echelon, dowiaduje się o ataku. Wiadomość o śmierci amerykańskich żołnieży obiega cały świat. Rozpoczyna się medialne piekło, ludzie w kraju zaczynają się bać, a zegar zaczyna odliczanie do kolejnego ataku.




Pani prezydent podejmuje decyzję o powołaniu do życia Fourth Echelon (Czwartego Eszelonu), w którego skład wchodzą Sam Fisher, Anna Grimsdóttir, Charlie Cole i Isaac Briggs. Drużyna otrzymuje nowoczesny, bogato wyposażony samolot Paladyn, który staje się bazą wypadową dla Czwartego Eszelonu. W tym momencie rozpoczyna się polowanie na tajemniczych i groźnych Inżynierów. Pierwszym celem jest niejaki Andriy Kobin, z którym agenci mieli doczynienia w przeszłości. Agenci wyruszają do Bengazhi, celem odbicia tak cennego źródła informacji jak ukraińczyk. W Libii okazuje się, iż handlarz bronią został rozpracowany, a Sam Fisher  przybył w ostatniej chwili, w czasie gdy cel był torturowany. Kobin  zostaje przetransportowany na Paladyna i rozpoczyna współpracę.

Handlarz bronią wyjawia, iż wskazówki dotyczące Blacklist mozna uzyskać w Iraku. Paladyn wyrusza na polowanie do Mirawy, gdzie agent Fisher infiltruje placówkę terrorystów. Za projekt Czarnej Listy odpowiada były agent wywiadu agencji MI6m niejaki Majid Sadiq. Terrorysta informuje agenta, iż jedyny sposób na powstrzymanie egzekucji z listy, to zaprzestanie walki. Z informacji zdobytych w Iraku wynika, iż kolejnym atakiem będzie Dallas, w stanie Texas. Czwarty Eszelon dochodzi jednak do wniosku, iż to zgrabne kłamstwo, a prawdziwym celem będzie inne miasto - Chicago. Terroryści chcą zatruć wodę zmierzającą ku dzielnicom Chicago, dlatego też Paladyn rusza do hydroforni w Nabvy Pier, aby zatrzymać biologiczny atak.




Andriy Kobin wyznaje, iż nawiązał kontakt z jednym ze wsplników Czarnej Listy. Jego posiadłość mieści się w Paragwaju, Ciudad Del Este, a jego nazwisko to Reza Nouri. Sam Fisher infiltruje jego posiadłość i nawiązuje z nim kontakt. Przestępca stara się wszystkiemu zaprzeczać, ale gdy do domu przybywają odziały Czarnej Listy, decyduje się zeznawać, w zamian za azyl w Stanach Zjednoczonych. Grimm analizują informację od Nouriego i wpadają na nowy trop. Londyńska, opuszczona kopalnia, jest jedną z komórek Czarnej Listy. Agenci postanawiają infiltrować kompleks, okazuje się, iż na miejscu są dowody na to, iż w atakach na Stany Zjednoczone brały udział oddziały specjalne Iranu . Fisher zostaje przyparty do móru przez żołnierzy Sadiqa, a on sam bierze agenta za zakładnika. Na pomoc rusza, wspierający jak dotąd z oddali, Isaac Briggs. Finalnie wyciąga kompana z rąk terrorystów, ale tym samym przyczynia się do ich ucieczki.

Kolejnym źródłem informacji jest była amerykańska baza w Teheranie, która teraz została przejęta przez oddziały Quds. Okazuje się, iż dyski zawierają sprzeczne dane, a wojska Iranu nie mają nic wspólnego z Czarną Listą. Na pokładzie Pladyna okazuje się, iż nadajnik podczepiony do ostatniej bomby chemicznej z Londynu nadaje sygnał z kraju, a dokładniej z Filadelfii. Kompleks produkcyjny staje w płomieniach, a na miejscu roi się od lokalnych mediów. Okoliczna społeczność staje na krawędzi zagłady, jeżeli tylko terroryści zdetonują złoża ropy w kompleksie. Ich celem staje się to co napędza gospodarkę Stanów Zjednoczonych. Mimo to, Sam  i Briggs rozbrajają bomby. Na terenie kompleksu zostaje zlokalizowany również jeden z ważniejszych członków terrorystycznej organizacji. W pościgu za nim, Fisher wpada na oddział policji, który w panice likwiduje jedyny kontakt z Czarną Listą.




Jedynym źródłem pozostaje Nouri, który jest przetrzymywany w więzieniu Guantanamo. Briggs korzysta ze swoich znajomości i przywilejów, aby doprowadzić do potajemnej, i nielegalnej, konfrontacji z terrorystom. Ten po bujce wyjawia agentowi Fisherowi, że to Sadiq stoi za śmiercią amerykańskich żołnierzy i planem Blacklist. Paladyn zostaje zaatakowany przez bojówkarzy, agentom udaje się wystartować, ale najgorsze dopiero przed nimi. Samolot zostaje przejęty przez obce oprogramowanie. Za atakiem stoi Czarna Lista, która przygotowuje się do finalnej fazy planu - detonacji największej rafinerii w Stanach Zjednoczonych.

Podczas gdy rząd Stanów Zjednoczonych zaczyna negocjację z terrorystami, Czwarty Eszelon wybiera się na finalne polowanie. Luizjana staje się celem ataku, gdzie mieści się ogromna rafineria, tam też Fisher pojmuje jednego z ważniejszych Inżynierów. W odwecie organizacja bierze zakładników i przetrzymuje ich w bunkrze w Denver. Prezydent zakazuje interwencji w obawie o większy straty wśród cywilów. Mimo to agenci udają się na miejsce, gdy dochodzi do konfrontacji, Sadiq brutalnie przesłuchuje sekretarza obrony, który ulega i niemalże oddaje klucze dostępu do danych rządu. Tak się jednak nie staje, ponieważ Briggs zabija sekretarza i odcina Inżynierów od źródła informacj na temat polityki bezpieczeństwa Stanów Zjednoczonych.




Inżynierowie tracą kontrolę nad sytuacją. Pojmują wielu zakładników, w tym Briggsa, i udają się w stronę samolotu. Sam Fisher, w przebraniu jednego z członków Delta Force, jest jednym z zakładników. Udaje mu się zbliżyć do Sadiqa, który rani Isaaca Briggsa i salwuje się uczeczką. Nieuzbrojony Sam Fisher, nie może sobie pozwolić na otwartą konfrontację z wrogiem. Toteż na placu manewrowym dochodzi do walki w cieniu z terrorystą odpowiadającym za śmierć setek ludzi. Agent obezwładnia Majida Sadiqa, a ten stara się wykupić swoje życie ofertą zeznań na dwanaście innych krajów, które stoją za organizacją Inżynierów. Przyznaje również, że i tak osiągnął sukces, ponieważ jego dzieło mimo wszystko będzie konytnuowane. Rząd Stanów Zjednoczonych podaje w oficjalnym stanowisku, iż terrorysta nie żyje, potajemnie przeprowadzając serię przesłuchań, w której udział bierze zdrowy już Victor Coste.