Akcja Uncharted 4: Kres Złodzieja rozgrywa się 3 lata po wydarzeniach, jakie miały miejsce w Uncharted 3: Oszustwo Drake'a. Nathan zdecydował się odpuścić życie poszukiwacza skarbów, osiąść i założyć normalną rodzinę. Ożenił się on z Eleną Fisher, ma normalną pracę i łączy koniec z końcem.

Życie Nathana wywraca się do góry nogami, kiedy na progu jego domu staje Sam - jego brat, który od dawna uznawany był za martwego - i prosi o pomoc. Sprawa związana jest z poszukiwaniami, w których oboje uczestniczyli mniej więcej 15 lat wcześniej. Starali się wówczas znaleźć lokalizację niebywale cennego skarbu, znajdującego się - rzekomo - w okolicy panamskiego więzienia. Znaleziona tam wskazówka miała ich zaprowadzić do Szkocji.

Niestety podczas ucieczki z więzienia Sam zostaje ranny i nie jest w stanie kontynuować, spadając z krawędzi budynku. Drake ucieka, korzystając z pomocy niejakiego Hectora Alcazara, który rząda połowy skarbu, jeśli takowy zostanie znaleziony. Aby Sam zachował swoje "odzyskane" życie Nathan musi mu pomóc zdobyć zaginiony skarb. Kłamie on przy tym swojej żonie, Elenie, że wyjeżdża w podróż biznesową na Malezję...