Gra zaczyna się od rabunku w Ludendorff w North Yankton, w którym bierze udział Michael, Trevor oraz niejaki Brad. Niestety napad nie idzie po myśli trójki złodziejaszków… akcja w pewnym momencie się urywa. Przenosimy się w przyszłość, a konkretniej 9 lat do przodu, kiedy Michael Townley, pod nowym nazwiskiem, Michael De Santa, wiedzie względnie spokojne życie ze swoją żoną, Amandą, oraz dwójką dzieci.
 
Niestety pewnego wieczoru Michael wraca do domu, zastając trenera tenisa uprawiającego seks z jego żoną. Zdenerwowany postanawia wymierzyć instruktorowi sprawiedliwość. śledzi go do jego domu, a następnie niszczy ją w złościach. Jak się jednak okazuje, posiadłość nie należała do instruktora, ale do meksykańskiego narkotykowego lorda, niejakiego Martina Madrazo. Ten zdenerwowany przychodzi do domu Michaela i grozi, że jeśli nie odbuduje on jego posiadłości, złe rzeczy staną się z jego rodziną.
 
Michael, przyparty do muru, postanawia wykonać skok. Dzwoni do swojego dawnego kumpla i prosi o pomoc Franklina Clintona – poznanego niedawno, czarnoskórego mężczyznę, chętnego do tego, by zarobić nieco gotówki. Napad idzie wyśmienicie. Niestety relację ze zdarzenia ogląda w telewizji Trevor Philips – dawny współpracownik Michaela, który myślał, że ten od 9 lat spoczywa w grobie w North Yankton. Postanawia oczywiście wyruszyć na spotkanie z Michaelem.
 
Gdy dochodzi do pojednania, życia bohaterów nagle zaczynają się mocno komplikować. Żona Michaela go opuszcza, a w chwilę później odchodzą także dzieci. Ponadto Michael robi sobie wroga z Devina Westona – miliardera, który poprzysięga na nim zemstę. U Franklina także nie jest najlepiej, albowiem jest on zmuszony do tego, by uratować swojego kumpla, Lamara, z rąk gangstera, zwanego Długasem. Trevor natomiast, próbując powiększyć swoje wpływy w Blaine County, ściąga na swoją głowę chińską Triadę, z Wej Chengiem na czele.
 
Sprawy jeszcze mocniej się komplikują kiedy agenci FIB, znając przeszłość Michaela, postanawiają wypowiedzieć wojnę konkurencyjnej agencji, czyli IAA. Michael, Franklin oraz Trevor pomagają im namieszać w szykach IAA, napadając nawet na bank. Niestety działania skorumpowanych agentów, Steve’a Hainesa oraz Dave’a Nortona, wreszcie zostają dostrzeżone, a wtedy Michael i Franklin muszą włamać się do biura FIB, aby wymazać wszelkie dowody, mogące inkryminować wspomnianych pracowników federalnych.
 
Podczas skoku na biuro FIB Michael od razu postanawia wykasować swoje własne występki, dzięki czemu niszczy także haka, jakiego miał na niego agent Haines. Cała trójka bohaterów postanawia przeprowadzić największy skok w historii, kradnąc federalne rezerwy złota. Michael wreszcie godzi się ze swoją rodziną i wszyscy zaczynają znowu ze sobą mieszkać.
 
Niestety sprawy komplikują się ponownie kiedy Trevor odkrywa, że w grobie w Ludendorff nie przebywa Brad Snider, który miał być rzekomo w więzieniu. Brad został zabity w trakcie napadu 9 lat temu, a jego ciało spoczywa w grobie z tabliczką Michael. Trevor czuje się oczywiście zdradzony, postanawia jednak powrócić, aby skończyć zaplanowaną, największą robotę. Ratuje nawet Michaela i Nortona z opresji, albowiem trafiają oni w sam środek zadymy pomiędzy FIB, IAA oraz prywatną firmą ochroniarską, Merryweather.
 
Cała trójka realizuje skok i wszystko idzie w jak najlepszym porządku. Po akcji do Franklina podchodzi jednak dwójka ludzi (każdy z osobna), prosząc go o to, aby pozbył się swoich partnerów. Haines i Norton chcą aby Franklin zabił Trevora, natomiast Weston chce się pozbyć Michaela. Franklin ma w tym momencie trzy możliwości. Opcja numer trzy to pozbycie się wszystkich kombinujących, czyli wyeliminowanie zarówno agentów FIB, jak i członków Merryweather oraz triady i gangstera Długasa. Opcja numer trzy oznacza, że postaci się rozchodzą, nadal jednak pozostają przyjaciółmi.